Onkologen Max Levin har tillsammans med kollegan och doktoranden Sara Bjursten och flera andra forskare vid Sahlgrenska akademin upptäckt att ett enkelt blodprov kan avslöja en svår biverkan vid behandling med immunterapi.
Max Levin är överläkare i onkologi och docent vid Sahlgrenska akademin i Göteborg. Han beskriver hur de nya immunterapierna som börjat användas på senare år, de så kallade checkpoint-inhibitorerna, gjort enormt stor skillnad för vissa patientgrupper.
– Det är som när man började med strålbehandling eller cytostatika. Plötsligt finns ett sätt att behandla cancersjukdomar som tidigare sågs som helt obotliga. Även när det inte går att bota finns möjligheten att bromsa väldigt många fall så att patienten lever betydligt längre.
Läkemedlens effekt beror på att de lättar på en ”broms” i immunsystemet, i de immunceller som kallas T-celler. Flera cancerformer har förmågan att aktivera bromsen så att immunförsvaret inte kan bekämpa cancern. När man lossar på bromsen blir cancercellerna synliga för immunförsvaret som angriper och dödar dem.
Svår biverkan som är svår att upptäcka
Det händer dock att aktiveringen av immunsystemet blir för kraftig så att friska vävnader också angrips. Biverkningarna kan vara lindriga, som klåda, eller mycket allvarliga, som inflammation i levern eller hjärnan.
– Det finns fortfarande en kunskapslucka här. Biverkningarna är ett lite eftersatt område. Det är begripligt tycker jag, givet att det handlar om en behandling som åstadkommer fantastiska saker. Men antalet patienter som får immunterapi ökar jättesnabbt och vi måste ta reda på mer om problemen, säger Max Levin.
Hjärninflammation är en mycket allvarlig biverkan, i värsta fall livshotande, som dessutom är svår att upptäcka. Symtomen liknar en kraftig infektion och kan också tolkas som tillväxt av metastaser i hjärnan. Risken finns att läkarna inte hinner ställa rätt diagnos innan patienten blivit svårt sjuk.
Sedan flera år följer Max Levin, tillsammans med onkologkollegan och doktoranden Sara Bjursten och flera andra forskare vid Sahlgrenska akademin, patienter som får immunterapi och studerar effekten på deras T-celler. Projektet är ett samarbete mellan forskare inom onkologi, klinisk neurokemi och reumatologi – det område där den djupaste kunskapen finns om T-cellerna. I projektet har forskarna upptäckt flera relativt enkla sätt att övervaka och i tid upptäcka biverkningar, och deras resultat publicerades nyligen i en vetenskaplig tidskrift om immunterapier.
Enkelt blodprov ger tydlig förvarning
Det främsta exemplet är ett blodprov som redan finns bland standardtesterna på alla sjukhus. Provet visar halten av ett protein kallat S-100B, som signalerar skador i hjärnan. Proteinet kan också utsöndras av metastaser av malignt melanom, den dödligaste formen av hudcancer. Ungefär tre av fyra patienter med melanommetastaser har förhöjda nivåer av S-100B som sedan sjunker när behandlingen krymper tumörerna.
Att markören även kan signalera hjärninflammation upptäckte Göteborgsforskarna när de analyserade prover från en patient som drabbats av den biverkan och nästan avlidit. Det visade sig att patienten hade haft normala nivåer av markören före immunterapin, men att nivån steg efter två behandlingsomgångar. Efter den fjärde och sista behandlingen gick markören upp kraftigt och patienten blev svårt sjuk.
– Egentligen är det inte konstigt att halten stiger kraftigt vid hjärninflammation. Det som är slående är att ingen har visat det förut, och att det inte finns några riktlinjer eller rekommendationer som säger att man ska övervaka den här eller andra hjärnskademarkörer vid immunterapi, säger Max Levin.
Hans uppfattning är att S-100B i kombination med några liknande markörer skulle kunna ge en tydlig förvarning om kommande biverkningar, och ge läkarna chansen att gå försiktigt fram med behandlingen för att undvika problemen. Kostnaden för testerna skulle inte behöva bli mer än ett par tusen kronor, att jämföra med själva immunterapin som kostar flera hundratusen kronor.
– Leverinflammation, en annan allvarlig biverkan, kan vi upptäcka genom att levervärdena stiger kraftigt redan innan patienten fått symtom. Då pausar vi behandlingen och dämpar reaktionen med bland annat kortison. På samma sätt tror jag att man kunde använda hjärnskademarkörer. Om de stiger kan man göra en neurologisk undersökning och ta prover på ryggmärgsvätskan för att se om det handlar om hjärninflammation.
Fler behandlingar kräver bättre kunskap om biverkningar
En annan upptäckt som Max Levin och hans kollegor gjort gäller en receptor på T-cellerna som kallas ICOS. Den är viktig för att immunsystemet ska reagera på önskat sätt på behandlingen, men verkar också kunna medverka till biverkningar. Nu undersöker forskarna om det är möjligt att blockera receptorn för att snabbt och effektivt dämpa en farlig immunreaktion.
– När immunterapier används till allt fler patienter så ökar förstås antalet biverkningsfall. Dessutom har terapierna börjat ges som en tilläggsbehandling, till exempel till patienter som opererat bort metastaser i lymfkörtlarna. När man behandlar sådana personer – som kanske egentligen är friska redan – är toleransen för allvarliga biverkningar förstås mycket mindre. Vi måste lära oss att se när de här reaktionerna är på gång och hur vi kan bromsa dem, säger Max Levin.