Alzheimers – den stora utmaningen

Av 1 000 européer hade 12 individer diagnosen Alzheimer enligt data från 2013. Totalt lider mer än 10 miljoner européer av demenssjukdom, där Alzheimer är den dominerande diagnosen. Eftersom demens är åldersrelaterat och andelen personer över 65 år ökar snabbt beräknas antalet patienter med demens i Europa att nästan fördubblas till år 2050.

Demens orsakad av Alzheimers sjukdom förkortar livet, men framför allt försämras livskvaliteten för både patient och anhöriga under många år. Sjukdomen leder till en gradvis försämring av minnet, intellektet och kan även påverka den mentala stabiliteten och leda till aggressivt beteende, vanföreställningar och psykoser. Patienter behöver både vård och omsorg som i stor omfattning utförs av anhöriga.

Inom EU beräknas den nuvarande årliga kostnaden för sjukvård och omsorg för Alzheimerpatienter till närmare 40 miljarder euro. Både direkta och indirekta kostnader beräknas öka kraftigt i framtiden. Dagens läkemedelsbehandlingar kan i bästa fall bromsa förloppet för vissa patienter, men det finns ett mycket stort behov av bättre behandlingar.

Genom åren har många kandidatläkemedel mot Alzheimers demens presenterats men flertalet har misslyckats. Under perioden 1998–2014 avbröts eller bromsades 123 utvecklingsprojekt samtidigt som endast fyra nya läkemedel godkändes för behandling av sjukdomen. Med andra ord misslyckades 30 projekt för varje lyckat.

Ytterligare ett exempel på svårigheterna med läkemedelsutveckling inom demensområdet kom i januari 2018 då företaget Pfizer lägger ner sin utveckling av läkemedel mot Alzheimer enligt tidningen Wall Street Journal.

Begränsad broms

De läkemedel som används idag har en symptomatisk effekt och kan därmed bromsa försämringen, men oftast bara under en begränsad tid. Målet för läkemedelsutvecklingen är att dels skjuta upp sjukdomsdebuten hos personer i riskzonen, dels att fördröja försämringen hos dem som har fått sjukdomen. Därmed kan patienterna leva ett självständigt liv längre – för samhället är vinsten lägre kostnader för sjukvård och omsorg. I det korta perspektivet syns inga metoder att bota sjukdomen.

En utmaning för forskare inom både akademin och i läkemedelsföretagen är att de exakta mekanismerna som leder till Alzheimers demens inte är kända. En ledande hypotes kopplar bildning av plack av betaamyloid och förändrat tauprotein till demensutveckling. Båda förändringarna kan ses i hjärnan hos patienter, men det är inte klarlagt om dessa förändringar leder till demensutveckling eller om förändringarna uppstår som en konsekvens av sjukdomen.

– Det diskuteras fortfarande om vad som är hönan och vad som är ägget. Sambanden mellan amyloid och tau är inte heller helt utredd. En hypotes är att när amyloid ökar så kickas tau igång. I så fall är det inte farligt om bara tau finns i hjärnan. Ytterligare en faktor som påverkar är inflammatoriska processer. Det säger Agneta Nordberg, professor i klinisk neurovetenskap vid Karolinska Institutet.

En förhoppning hos forskarna är att mätning av tau kan ge ett verktyg för tidig diagnostik och att vidare forskning kan leda till ett vaccin för att hjälpa kroppen att bryta ner skadligt tau. Från försök med vaccin mot amyloida plack har man dock lärt sig att man måste vaccinera i ett mycket tidigt stadium för att lyckas bromsa förloppet, kanske 5–6 år före uttalad sjukdom. Vaccin är inte aktuellt för personer med uttalad demens.

Skiftat fokus

Det finns flera kandidatläkemedel inriktade mot amyloida plack som inte haft tillräcklig effekt och därför lagts ner. En hypotes är att misslyckandet mer eller mindre beror på att de satts in för sent i sjukdomsutvecklingen. Därför har läkemedelsutvecklingen skiftat fokus från behandling i milda till måttliga stadier till så tidig behandling som möjligt. Läkemedel mot amyloida plack tros ha störst effekt om de sätts in mycket tidigt, det vill säga innan personen har uttalade symptom.

Två stora studier pågår om en bättre tidig diagnos och kartläggning av amyloida plack. Den ena, IDEAS (Imaging Dementia Evidence for Amyloid Scanning), undersöker hur kliniskt värdefullt det är med PET-kameraundersökningar för att kartlägga amyloida plack. I Europa arbetar konsortiet AMYPAD (Amyloid imaging to prevent Alzheimer's disease), för att förbättra förståelsen, diagnos och behandling av Alzheimers sjukdom. Det senare är ett IMI-projekt som drivs i samarbete mellan EU och den europeiska branschföreningen Efpia.

– Det är inte alltid enkelt att ställa korrekt diagnos och skilja mellan demensformer – särskilt i tidiga skeden av sjukdomen. Vi har hos oss undersökt 200 patienter med oklar diagnos. Diagnosen har ändrats hos 40 procent av dem med hjälp av PET. Korrekt diagnos är viktig eftersom patienter med annan typ av demens ska ha en annan behandling, säger Agneta Nordberg.

Agneta Nordberg utesluter inte att det negativa utfallet i gamla läkemedelsstudier delvis kan ha berott på att patienter som inte haft Alzheimers sjukdom ingått i studierna.

Minskar plackbildning

Aducanumab är en läkemedelskandidat från företaget Biogen som har visat sig minska plackbildning i tidiga stadier av sjukdomen. För närvarande pågår fas 3-studier. Läkemedlet ingår i den amerikanska läkemedelsmyndigheten FDA:s program för snabbare godkännande av läkemedel mot allvarlig sjukdom som idag saknar effektiva läkemedel.

– Antalet patienter som fått aducanumab är litet men det är positivt att det visat en dosrelaterad sänkning av amyloid och tecken på förbättrad kognition. Men vilka patienter kan komma ifråga, eftersom behandling ska ges på särskilda injektionscentrum. Även kring biverkningar och kostnader finns frågetecken, säger Agneta Nordberg.

Tidig behandling av Alzheimers sjukdom kräver kunskaper om nya biomarkörer som kan peka ut blivande patienter flera år före sjukdomsutbrottet. Forskare vid Sahlgrenska Akademin i Göteborg har byggt en databas med all forskning om biomarkörer för Alzheimers sjukdom sedan 1984. Det finns kliniskt relevanta biomarkörer, till exempel T-tau och P-tau, som fungerar som tidiga varningsklockor för Alzheimers sjukdom. Men i dagsläget krävs prov på ryggmärgsvätska. Dagens analysmetoder av blodprov är inte tillräckligt känsliga.

 

 

Viktigt klarlägga samband

Läkemedelsföretaget Lilly har flera pågående utvecklingsprojekt kring Alzheimerbehandling. Vibeke Porsdal, medicinsk rådgivare på Lilly Biomedicine, säger att förståelse av samband mellan tau-signalering och kognitiva försämringar hos patienter är viktiga för förståelsen av sjukdomsmekanismerna. Att bota Alzheimers sjukdom ligger långt fram i tiden och det kan komma att krävas kombinationer av flera läkemedel.

– Vi hoppas att det inom 5–10 år finns behandlingar som modifierar sjukdomen men då behövs både ökad användning av biomarkörer och bättre diagnostiska metoder så att vi får en tidig och tillförlitlig Alzheimerdiagnos, säger Vibeke Porsdal.

Eftersom utmaningarna är så stora är det nödvändigt med ett brett samarbete i forskningen mellan företag, universitet och högskolor, forskningsfinansiärer med flera.

– Vi behöver både samverkan med andra företag och samarbeten mellan privata och offentliga aktörer. Vi har till exempel ett samarbete med AstraZeneca för att gemensamt utveckla och kommersialisera både en så kallad BACE-inhibitor som kan bromsa bildande av betaamyloid och en antikropp mot betaamyloid.

BACE-inhibitorn lanabecestat är en tänkbar framtida behandling för personer med mild demens. I fas 1-studier har läkemedlet minskat halterna av betaamyloid i ryggmärgsvätska hos både Alzheimerpatienter och friska försökspersoner. Det lär dröja kring fem år innan det eventuellt kan bli tillgängligt som godkänt läkemedel.

Behandling före symptom

Lillys forskningsfokus inriktas främst mot läkemedel som riktas mot de underliggande orsakerna till Alzheimers sjukdom. Därför inriktas flesta projekten mot betaamyloid och tau i kombination med tidig diagnostik.

Lilly stöder också forskning kring behandling av betaamyloid hos personer med icke symptomgivande Alzheimer vid University of Southern California. Ett annat samarbete gäller att utveckla bättre radiologiska bilder av betaamyloid hos personer med kognitiva försämringar.

Som nämnts ovan är de historiska resultaten i utvecklingen av demensläkemedel nedslående. Men trots det har studierna gett viktig kunskap att bygga vidare på. Idag kan forskare och läkemedelsutvecklare tack vare avancerad bildteknik följa effekten av läkemedelskandidater i patienters hjärnor över tid.