GLP-1-analoger – är det medicinens heliga graal?

För sex år sedan lanserades en ny GLP-1-analog, semaglutid, för användning vid typ 2-diabetes. Det stod snart klart att substansen även hade påtagliga effekter på vikten; överviktiga och personer med obesitas kan gå ner 15–20 procent av kroppsvikten, ibland mer. Det är nästan i nivå med obesitaskirugi.

Andra GLP-1-analoger hade funnits på marknaden tidigare, men nu blev både effekten och uppmärksamheten större. Sedan dess har mängden vetenskapliga artiklar rusat uppåt, och man kan lätt få intrycket att preparaten har effekt på det mesta. Hur kan det vara så?

Vårt ätande är nyckeln

GLP-1-analoger fungerar på samma sätt som ett kroppseget hormon med det fullständiga namnet Glukagon-lik-peptid-1. Hormonet utsöndras på flera ställen; från tarmen, bukspottkörteln och i centrala nervsystemet, och det finns receptorer för det i en mängd organ, alltifrån mag-tarmsystemet till huden och den så kallade vagusnerven. Därför är det egentligen inte överraskande att läkemedel som imiterar kroppseget GLP-1 tycks kunna påverka kroppen på flera sätt.

Att några av de mest påtagliga effekterna handlar om blodsocker, aptit och ätande kan möjligen i sig vara en förklaring till de breda effekterna.

– Jag tror att vårt ätande är nyckeln till otroligt mycket av vår sjuklighet, så egentligen är jag inte förvånad över att vi hittar den ena efter den andra aspekten som plötsligt förbättras när folk lägger rimliga mängder bra mat på tallriken, säger Ylva Trolle Lagerros som är docent vid Karolinska Institutet och överläkare vid Centrum för obesitas i Region Stockholm.

Viktnedgång sågs som biverkan

När GLP-1 allra först började utforskas var det effekten på blodsockret som man var intresserad av. Kerstin Brismar, senior professor i diabetesforskning vid Karolinska Institutet, var med om några av de allra tidigaste studierna på 1980-talet.

– Forskarna på vår klinik var bland de första som fick möjlighet att testa renframställt GLP-1-hormon. Då visste vi att det frisattes när man åt och vi kunde se fantastiska effekter på blodsockret. Det ökade insulinproduktionen när man behöver det, alltså vid måltid, men hade märkligt nog effekt även på patienter med diabetes typ 1, och de har ju ingen insulinproduktion alls, säger Kerstin Brismar.

Förklaringen visade sig vara att hormonet hämmade produktionen av hormonet glukagon, som fungerar som ett slags motkraft mot insulin. Glukagon ökar leverns utsöndring av lagrat socker till blodet, som svar på lågt blodsocker. Vid diabetes är glukagonproduktionen förhöjd trots högt blodsocker – alltså är det positivt att begränsa den.

– Dessutom såg vi att passagen genom mag-tarm-kanalen blev lite långsammare vilket gjorde att patienter snabbare blev mätta. Men då, vid slutet av 80-talet, sågs aptitförlusten bara som en biverkan av behandlingen. Det är ju lite lustigt att tänka sig i dag, konstaterar Kerstin Brismar vid en tid då det uppstått brist eftersom läkemedlet i så hög grad skrivs ut till överviktspatienter.

Överraskande med skydd för hjärtat

I hjärnan stimulerar GLP-1-analogerna vissa nervceller, medan de hämmar andra. Den sammantagna effekten blir att hungerkänslan minskar så att det blir enklare att äta lagom stora portioner och undvika småätande. Det finns även tecken på att suget sjunker efter just de mest energirika livsmedlen, som söta och feta produkter. I bukspottkörteln ökar både produktionen och utsöndringen av insulin vid måltid, och i mag-tarmsystemet minskar tarmrörelserna.

Dessutom visar forskning att läkemedlen skyddar hjärta och kärl.

– Från början såg man det i säkerhetsstudier som var till för att kontrollera så att läkemedlen inte är farliga för kärlen. Det visade sig att de inte bara var ofarliga för kärl och hjärta – de var i själva verket skyddande. Det var oväntat, säger Mikael Rydén.

Han är överläkare och professor i klinisk och experimentell fettvävsforskning vid Karolinska Institutet, där forskare bland annat visat att GLP-1-analoger förbättrar kärlfunktionen hos patienter med typ 2-diabetes som har drabbats av en hjärtinfarkt. Varför det är så vet man inte riktigt ännu.

– Det kan handla om direkta eller indirekta effekter, det är inte helt klart. Vi spekulerar i om det handlar om bättre funktion i endotelet, kärlets ytskikt, säger Mikael Rydén.

En annan möjlighet han ser är att läkemedlet skulle leda till mindre inflammation i artärerna, och stabilisera de plack som finns där så att de inte lika lätt bryts sönder och leder till proppbildning.

Viktigt om leverskador minskar

Färska svenska resultat visar också att GLP-1-analoger minskar risken för svår leverskada, något som är ett stort och ökande problem bland personer med diabetes och obesitas. I en registerstudie som inkluderade alla svenska patienter med kronisk leversjukdom och diabetes typ 2 jämfördes de som använde GLP-1-analoger under längre tid med de som fick andra behandlingar. GLP-1-patienterna hade betydligt lägre risk för att utveckla bland annat skrumplever och levercancer.

– Det är jätteintressant om de här läkemedlen kan skydda levern också. I dag är fettlever en av de vanligaste orsakerna till levertransplantation, och det drabbar patienter både med och utan diabetes. Om man kan minska den risken är det väldigt viktigt. Jag har dessutom sett exempel på patienter som tycker att suget efter alkohol minskar av medicineringen, och det är förstås också positivt, säger Kerstin Brismar.

Det finns också forskning som visar på en skyddande effekt för njurarna, även om mekanismen bakom detta fortfarande är oklar. En helt ny studie visar dessutom att patienter som använde GLP-1-analoger och behövde en höftledsoperation, fick betydligt färre komplikationer än en likvärdig patientgrupp som inte använde läkemedlet.

Dessutom finns preliminära forskningsresultat som tyder på att preparaten kan påverka den inflammatoriska processen hos patienter med obesitas och inflammatorisk tarmsjukdom, och laboratoriestudier visar att påverkan kanske kan gälla inflammatoriska processer i kroppen över lag, genom effekter på immunsystemet – eventuellt via hjärnan. Det finns också rapporter om patienter som upplever förbättrat minne, inlärning och koncentration.

– Vi hör en del sådant från föräldrar till barn som får de här läkemedlen, att de blir lugnare och får bättre koncentrations- och inlärningsförmåga. Jag undrar om det helt enkelt är så att en ständig hunger är som en stressignal till kroppen. När den försvinner kanske koncentration och minne förbättras, säger Ylva Trolle Lagerros.

Viktigt med god kunskap innan användningen breddas

Finns det då risk för en hype av något som ser ut som ett universalmedel?

Ylva Trolle Lagerros är inte så oroad, men understryker att det på hennes fält är viktigt att läkemedel verkligen bara skrivs ut till patienter som blivit sjuka av sin höga vikt.

– Visst kan det finnas intresse hos fel grupper av att få läkemedlet, personer som är ätstörda, eller redan har en normal vikt. Det är olyckligt om detta hamnar i fel händer. Men i så fall är det ju läkaren som gjort fel, säger Ylva Trolle Lagerros.

Kerstin Brismar konstaterar att GLP-1-analogerna utan tvekan hjälper många personer med diabetes eller obesitas, men tycker sig se en tendens till att effekterna på andra tillstånd överdrivs i dag.

– Det finns ett sug efter snabba lösningar, vilket kanske inte är så bra på sikt. Jag har sett studier som lyfter fram vad som procentuellt ser ut som stora effekter, men när man tittar närmare är det egentligen bara ett fåtal fall. Alla svarar dessutom inte lika bra på GLP-1-analoger. Så det är lite väl mycket halleluja-stämning, tycker jag, säger Kerstin Brismar.

Mikael Rydén konstaterar att medicinerna är ganska nya, och de långsiktiga effekterna okända.

– Om man tar de här medicinerna i många år med en uttalad viktförlust, vad händer då med benmassa och muskelmassa? Alla läkemedel som har effekt har också någon form av biverkan. Därför måste man veta väldigt mycket om preparaten innan man utvidgar indikationerna, säger Mikael Rydén.

Billigare, mer effektiva läkemedel på väg

Kerstin Brismar hoppas att den kommande forskningen ska klargöra mekanismerna bakom effekterna, hur GLP-1-analogerna samspelar med andra hormoner och vilka effekterna är på oxidativ stress, och vad skälet är till att vissa patienter utvecklar resistens eller får biverkningar.

– Dessutom vill jag veta om det påverkar bakterierna i tarmen. Så det finns mycket kvar att ta reda på, det är spännande!

Mikael Rydén och Ylva Lagerros Trolle ser båda för sig att det snart kommer mer effektiva läkemedel, i nya kombinationer och i andra former.

– Jag hade själv aldrig trott att de här läkemedlen skulle bli så effektiva som de visat sig vara. Nu tror jag vi får fler varianter som kan ges oralt, som blir enklare och billigare att tillverka och som ges mot fler sjukdomar än i dag, säger Mikael Rydén.

Ylva Lagerros Trolle är glad för det stora forskningsintresse hon ser på obesitasområdet.

– Det är klart att det är jättebra att det forskas så mycket om hunger och mättnad, för det är så viktiga aspekter av livet. Jag är övertygad om att de behandlingar vi ser nu bara är början.

 

Fotnot, jävsdeklaration:

Mikael Rydén har erhållit ersättning för föreläsningar och rådgivning från Astra Zeneca, Atrogi, Boehringer Ingelheim, Lilly, Novo Nordisk, Sanofi och Sigrid Therapeutics. Alla uppdrag är godkända av arbetsgivare.